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成果简介

氧化环化反应产生了许多独特的化学结构，这是具有生物活性的天然产物的特征。许多的这些反应，都是由“非典型的”或“受阻的”铁加氧酶催化的，并且似乎与长寿的自由基有关。用化学等价物模拟这些生物合成转变，一直是合成化学家的目标，但自由基的短暂性，特别是在氧化条件下，使这一目标极具挑战性。

近日，来自加拿大麦克尔大学的Jean-PhilipLumb等研究者，使用氧化还原中性光催化生成自由基，这些自由基可能参与木质素天然产物的生物合成。相关论文以题为“Mimickingoxidativeradicalcyclizationsoflignanbiosynthesisusingredox-neutralphotocatalysis”于11月21日发表在NatureChemistry上。同期，《自然·化学》期刊，对此发表了评论，大力赞扬了该合成方法的先进性。研究要点

1.研究者提出了高氧化二苯并环辛二烯的总合成，其特征是具有密集融合的多环结构，起源于一个共同的自由基根源。

2.研究表明，多种因素控制着生物合成自由基的命运，因为它们在5-或11-元环化和许多不同的终止事件之间选择。3.该合成创造了，探索这些天然产品药用特性的新机会，同时也揭示了它们的生物合成来源。背景介绍五味子科的药用植物，因其广泛的保健功效，而在东欧和亚洲广受赞誉。许多相关的生物活性与高度氧化的二苯并环十八烯(DBCODs)有关(图1a)，但这些天然产物的药用特性，包括它们的靶标和作用机制，在很大程度上是未知的。最先进的研究包括中国五味子的提取物，这些提取物在药物诱导肝毒性的临床试验中，显示出早期的希望。图1DBCOD木脂素的生物合成和氧化中性光催化模拟非典型氧化环化的方法研究者对DBCOD生物合成的理解同样有限。它存在于五味子和南五味子的许多物种中，但研究中间产物或相关酶的生物合成研究一直受到限制。芳基四氢萘木脂素的相关生物合成通常是类似的，它可能从两个相对简单的单脂质体开始(图1a)。对于前五味子素(1)来说，DBCODs的第一步是氧化环化，它安装了家族特有的8-元环。由此产生的“阶段1”成员，在环的脂肪族部分(C6-C9)中饱和，绝大多数分别在C7和C8处，具有S和R构型的p构型联芳基键。下一阶段引入“阶段2”成员，在C7引入3°醇，在C6和C9引入苯甲酸酯、乙酸酯或当归酯的任何组合。最后，高度氧化和结构复杂的“第三阶段”成员来自C19甲基的C-H氧化，触发5-exo或11-endo自由基环化。这些途径之间的选择性起源是耐人寻味的，并确保下游天然产品在结构上的显著差异。C2′上的立体选择性羟基化反应，分别提供了亲海风藤素N(5)桥联的降钙内酯C2′和C3′上的S和R构型，而戊二烯基的区域选择性终止，则提供了南木脂素E(7)中的对螺二烯酮或杂环素J(8)的邻螺二烯酮。8中C2-C3双键的最终氧化裂解，产生木脂素类化合物(9a/9b)。除了为联苯的多样化提供了一个强有力的蓝图之外，DBCOD生物合成还强调了“典型”氧化和“非典型”氧化之间的有趣差异(图1b)。典型氧化更为常见，通过一种成熟的回弹机制在抽提部位形成羟基化C-H键。这涉及到底物自由基和Fe(III)-OH(~s-1)之间的快速重组，这为自由基异构化留下了一个非常窄的动力学窗口。相反，在非典型加氧酶中，反弹在某种程度上受到阻碍，所以自由基环化可以在反弹之前发生。在DBCODs的特定环境下，可比的5-外三角-或11-内三角自由基环化的基准速率常数接近s-1，这要求相关酶要么将环化速率提高几个数量级，要么延迟反弹。从同一植物中同分异构体DBCODs的共同分离，似乎支持了第二种可能性，以及一种酶从底物中分离Fe(III)-OH，让自由基的命运由其自身动力学和热力学偏好决定的机制。此文中，研究者报道了，介绍了第3阶段DBCODs的首次全面合成，并对定义其生物合成的迷人的非典型环化作用提供了一些见解。为了产生建议的生物合成自由基(例如3)，研究者转向氧化还原中性条件下的光催化，并精心设计了在C19具有氧化还原活性酯的冈田N-羟基邻苯二酰亚胺(NHPI)自由基源头。图文解读

DBCOD的反合成分析尽管自20世纪70年代以来，人们一直对DBCOD十分感兴趣，但其定义的联芳基键的艾特罗珀选择性合成仍然具有挑战性。在相对简单底物上的生物合成环化已被成功模拟，但通过选择性C-H氧化将饱和的阶段1产物精加工成阶段2成员，仍面临许多化学选择性和立体选择性的挑战。

为了开发一个更简洁的方法，研究者考虑了11a/b相应的环化与C6、C7和C9的氧合已经到位(图2)。注意到C6和C9的苄基酯，在产物10的扭曲船椅构象中占据伪轴向位置，它们会与联芳基键的形成产生负的空间相互作用。事实上，由于1,3-烯丙基应变，C6和C9的自然构型会使线性前体11a向不期望的11b构象转变。因此，研究者做了两个战略性的改造决定。第一种方法是将C6处的立体中心放大，目的是反转1,3-烯丙基应变的构象效应(与12相比)。第二种方法是将C9处的酒精与C15处的可转移基团捆绑在一起，就像在13处一样。为了组装得到的线性前体13，研究者在C7和C9之间，确定了一个醛醇反射器，它将底物简化为苄基酮14和芳香醛15。这两个片段最终可以由16和17在简洁的线性序列上制备出来，其中包括诺斯的催化不对称氢氰化，在14反应中，将苄基立体中心设在C6。图2阶段二DBCOD的合成分析阶段二DBCODs正向合成。为了实现酮14与醛15的1,3-syn选择性醛醇反应，研究者采用Heathcock的条件，以四甲基哌啶的溴化镁盐为原料，制备了14的E-烯醇。然后，研究者用镁反离子交换硼，再加入醛15(图3)。在此条件下，在13g的条件下，以79%的产率、20:1d.r.分离出相应的醛醇产物18。高非对映选择性符合封闭的六元过渡态(TS-I)，其中芳香环被认为是C6(DBCOD编号)处最大的取代基。随后，研究者使用巴托利条件在C7条件下安装叔醇，在14g标度下，在3:1d.r.条件下获得产率为70%的19。根据Bartoli的先例，通过TS-II向钛螯合物中加入甲基氯化镁，可以正确预测立体化学结果。为了准备关键的Suzuki偶联，研究者首先安装了环状硼酸酯，它将C9处的醇与C15处的碳连接起来。为此，研究者制备了C7，C9二醇的六元环硼酸甲酯，然后利用tBuLi进行锂溴交换，实现硼向碳的迁移(图3)。然后，在硼酸酯存在的情况下，研究者小心地移除了C1处的TBS-硅醚，使C16处的苯酚定向溴化成为可能，这为关键的Suzuki分子内耦合奠定了基础。图3阶段二DBCODs正向合成atroposelectiveSuzuki环化。经过广泛的催化剂和条件评价(图4a)，研究者发现，Buchwald的SPhosPdG2预催化剂33与附加配体(20mol%)和K3PO4(5.0当量)配合具有独特的环化活性，可以获得高达6克的单非对映体23，展现了87%的分离收率(条目5)。立体选择性形成四邻位取代联芳基的挑战已被充分证明，这使得硼酸酯的高性能特别有趣。考虑到9元环钯配合物32的刚性(图4c)，研究者认为这个中间体不会发生显著的异构化，而是倾向于转金属化作为立体定位步骤。研究者最初认为C7处的醇对硼酸酯的分子内激活可以解释转金属化，但7-epi-22成功环化(图4b)，这种相互作用在结构上是不受欢迎的。在该优化研究过程中，研究者发现一个成功的反应需要少量的水(图4a，第6,8项)，但只要2.0当量的水是有害的(第9项)。因此，研究者质疑环硼酸酯精确水解成无环硼酸，是否需要少量的水，但在与D6-22的交叉实验后，研究者否定了这个假设，该实验表明硼在整个反应过程中都保持在同一分子内(图4b)。在目前的情况下，从30形成芳基-pd(II)-OH31取代溴，只需要催化量的水。过多的水可能导致硼酯的竞争性水解，从而导致性能较差(条目9)。综上所述，这些结果促使研究者提出了一种，通过4元过渡态31来立体确定金属化作用的方法，它忠实地将22的C6和C9的点手性传递给23的轴向手性。通过11步、克级合成的23，研究者可以在短、高产的序列中，制备不同功能化的天然和非天然DBCODs(图3)。对于第2阶段的DBCODheteroclitalignanD(25)，利用RajanBabu的氧化还原序列，对C1处的苯酚进行甲基化，同时去除硼酸盐，C9处的醇的苯甲酰化，以及C6处立体化学的去保护和反转。外聚C6醇的酰化，接着是母醚的脱保护和相应苯酚的甲基化，在18个LLS步骤中提供了毫克的天然产品，总收率为15%。图4AtroposelectiveSuzuki环化通过立体选择性转金属化进行，将22的C6和C9的手性点转移到23的手性的p构型轴上第3阶段的研究。研究者对第三阶段自由基化学的研究始于天然异构体kadsulignanE(7)和heteroclitinJ(8)(图5)。研究者利用五烯基阳离子36及其在C3上的正电荷定位，有选择地形成了7个对螺二烯酮。水的区域选择性加入，将导致对螺二烯酮的选择性损失的C3甲氧基甲醇的形式。研究者推测戊二烯基36可能是由戊二烯基35通过1e-氧化而形成的，这是由34的C19处的苯氧甲基发生5-外三角环化而形成的。令人满意的是，33在[Ir(ppy)2(dtpy)(PF6)](2mol%)和H2O(.0当量)存在时照射下，对螺二烯酮7是唯一可检测到的异构体，分离率为43%。图5五元环螺旋环化法合成kadsulignanE和heteroclitinJ接下来，研究者考虑杂链霉素J(8)的邻螺二烯酮，同时需要避免在C3终止(图5b)。为此，研究者研究了在C1位置上的硅醚和光催化条件，包括Ru(bpy)3(PF6)2(1mol%)和还原猝灭剂Et3N(2.0当量)。在这些条件下，Et3N淬灭Ru(II)光催化剂的激发态，以提供一个Ru(I)中心，该中心适合于直接还原NHPI酯，而不需要氢键。这使得研究者可以在无水条件下，其中片段化提供了苯氧甲基自由基(未显示)与邻苯亚胺阴离子，之前5-外环化成戊二烯基38。当硅基醚位于C1位置时，考虑直接裂解硅基来安装羰基是合理的(图中未显示)，但是，如果自由基首先被氧化成阳离子39，同样可能发生的离子碎裂。11元环化法合成kadsuphinN。最后，研究者考虑了桥联大内酯DBCODs特有的11元环(图6)。有关它们的合成尚未被报道，它们的生物合成也同样未知。而角菊素N(5)的C19苯氧甲基自由基可能是通过角菊素N(5)的C3加入的，它还与五元螺旋环化形成kadsulignanD(44)进行了竞争(图6a)。由于研究者的条件依赖于底物的先天偏倚，因此在该条件下，没有观察到硅醚光解后形成5元环的任何证据(图6a，插入表，第1项)。相反，研究者得到了少量的46和48，这是通过43进行的立体选择性11-内三角自由基环化，随后发生了3°自由基45明显的歧化。42(条目2)的相似结果表明，C1位置的硅醚对选择性影响不大，相反，亲核苯氧甲基自由基对angelate的加入具有电子偏好。研究者观察到，用N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)代替Et3N(条目3)，反应的质量平衡略有改善，但研究者仍然得到了47和49的近似1:1的混合物，强调了环化后自由基45终止的问题。尽管研究者可以通过添加Hantzsch酯(条目4)使比例偏向49，但49进一步功能化kadsuphilinN(5)需要在C2处发生羟基化，这带来了许多挑战。因此，为了模拟直接导致kadsuphilinN(5)(图1a)的生物合成终止，研究者检测了(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-yl)氧基(TEMPO,50)和二苯二烯(51)作为自由基陷阱，但在这两种情况下，都观察到自由基提前终止到52和53，没有形成环的证据(图6b)。因此，研究者开发了一种替代的，2-步氧化还原中性的生物合成终止(图6c)，通过Pd介导的光催化开始。当应用于42时，这些条件大大提高了产率，约为53%(70%基于回收的起始原料)，产生了外环亚甲基47。然后研究者可以将3°乙醇安装在kadsuphilinN(5)的C2′处，产率为78%，R-异构体的优先级为5:1。自由基大环化的提高，应归因于Pd的参与，以及Pd在环化后介导反应良好的β-氢化物消除的能力，而不是歧化(图6c)。图元环化法合成kadsuphinN在甲醇中存在1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)时，杂链霉素J(8)C6处的苯甲酸酯和C9处的乙酸酯被去除，产生桥接四氢吡喃54的C9醇的共轭加成物。这种结构特征在kadsuphilolG(55)中被发现，用强碱在angelan酸酐存在下处理54时，收率可达87%。在这些条件下，oxy-Michael的加成也是可逆的，并允许通过在C9上安装第二个angelate来完成kadsulignanD(44)的合成。总结展望

综上所示，第三阶段DBCOD生物合成的结构多样化，在更广泛的背景下为联芳基键的多样化提供了一个蓝图。虽然有相关报道，但在富电子的芳香环上，添加亲核自由基是相对少见的，它们在这里的成功是对现代光催化日益复杂工具箱的一个证明。

更好地模拟这些环化，不仅有利于合成效率，而且可以阐明生物合成中间体的性质和制造这些中间体的加氧酶的机制。这些研究对于尚未阐明的生物合成途径尤其有价值，这通常是植物来源的天然产品的情况。该工作将引起人们，对DBCOD途径的显著化学作用的


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