导语

轴手性联芳基骨架是一类重要的结构单元，作为不对称合成中的优势骨架被广泛应用于包括手性辅基、配体和催化剂中，并广泛存在于药物分子以及天然产物中。例如，联苯并环辛二烯类木脂素（dibenzocyclooctadienelignans）是一类重要的轴手性联芳基天然产物。目前为止，约有种联芳木脂素从天然植物五味子中分离得到，药理研究表明该类化合物具有保肝抗肝炎、抗氧化、抗肿瘤和抗HIV等活性。最近，浙江大学史炳锋教授课题组利用“瞬态手性辅基”策略，以廉价易得的叔亮氨酸为手性瞬态辅基，实现了不对称碳氢键炔基化构建联芳基轴手性化合物，并在该类天然化合物的高效合成上取得重要进展。

（Angew.Chem.Int.Ed.DOI:10.2/anie.）

史炳锋教授课题组简介

浙江大学史炳锋教授课题组成立于年。课题组主要研究方向为“惰性碳氢键活化及其在生物活性分子合成上的应用”，即以惰性碳氢键活化为工具，发展一系列新方法、新试剂和新策略，对结构新颖、具有重要生物活性的天然产物及其类似物进行高效多样性合成。课题组现有博士后4名，博士生9名，硕士生7名（2名联合培养），科研助理2名。

史炳锋教授简介

史炳锋，浙江大学化学系教授，年本科毕业于南开大学化学系。-年，在中科院上海有机所师从俞飚研究员获得有机化学博士学位。年10月，赴美国加州大学圣迭亚戈分校开展博士后研究，随后加入TheScrippsResearchInstitute师从余金权教授从事博士后研究（-年）。年加入浙江大学化学系开展独立研究，兼任浙江大学化学系副系主任，有机与药物化学研究所所长。独立工作以来，史炳锋教授围绕惰性碳氢键活化领域中的反应活性、选择性和合成应用等基础科学问题展开研究，发展新试剂、新方法和新策略，为结构多样性的天然产物及其类似物的高效构建提供了新思路。以通讯作者身份在本领域著名期刊J.Am.Chem.Soc.,Angew.Chem.Int.Ed.,Nat.Commun.,Chem.Sci.上发表论文60余篇，受邀撰写英文专著章节3章，独立主持和参与科研项目十余项。曾获青年长江学者（）、国家自然科学基金优秀青年（）、浙江省自然科学基金杰出青年（）、“ThiemeChemistryJournalAward”国际学术奖（）、DistinguishedLectureshipAwardfromChemicalSocietyofJapan（）、浙江省人才（）、钱江人才（）等奖励。

前沿科研成果

钯催化炔基化高效合成联芳木脂素(+)-Isoschizandrin和(+)-Steganone

(+)-Isoschizandrin及其类似物来源于中国北方的草本植物五味子，被中医和日本传统医学用于镇咳和滋补。(+)-Steganone及其类似物是Kupchan教授年从五加科植物分离出的具有显著抗病毒等生理活性的天然产物。正是由于这两类天然产物特殊的轴手性结构和优异的生物活性，使得它们成为全世界众多知名课题组的合成目标，如Meyers教授课题组、林国强教授课题组。对于它们的全合成，尽管有一些优秀的合成路线被报道，但也面临着许多挑战，如需要当量的手性试剂，较差手性控制和冗长的合成步骤等。年，史炳锋教授课题组利用“瞬态手性辅基”策略，以醋酸钯为催化剂，商业上廉价易得的叔亮氨酸为手性有机小分子催化剂，实现了轴手性联芳基化合物的不对称碳氢键烯基化。该方法能够高效合成一系列高对映体选择性的手性联芳结构（Angew.Chem.Int.Ed.,56,）。

图1.钯催化不对称烯基化合成轴手性联芳

（来源：Angew.Chem.Int.Ed.,56,）

在此基础之上，课题组希望利用这一策略进一步实现天然产物的高效合成。为此，作者发展了钯催化不对称炔基化的方法合成了一系列含炔基的轴手性联芳化合物。得一提的是，与烯基化经由Pd(II)/Pd(0)催化循环不同，该不对称炔基化经由Pd(II)/Pd(IV)的催化循环。为展示该合成方法的实用性，作者以此为关键反应实现了两个明星分子(+)-Isoschizandrin和(+)-Steganone的克级规模的不对称合成（图2，Angew.Chem.Int.Ed.,DOI:10.2/anie.）。

图2.瞬态手性辅基合成轴手性联芳天然产物

（来源：Angew.Chem.Int.Ed.,DOI:10.2/anie.）

以作者发展的不对称炔基化为关键反应，能够克级规模制备轴手性联芳基化合物11，随后，经过醛基保护、脱除硅基和末端炔甲基化即可以高收率得到化合物12。化合物12经过炔烃顺式还原、脱除缩醛甲醚保护后，以克级规模得到轴手性化合物13。最终，作者以6步反应（仅三步需要柱色谱纯化）和68%的总收率（98%ee）完成了(+)-Isoschizandrin的克级规模不对称合成（图3），并且所有步骤都能够克级制备。

图3.天然产物(+)-Isoschizandrin的形式合成。

（来源：Angew.Chem.Int.Ed.,DOI:10.2/anie.）

对于(+)-Steganone的合成，作者从化合物14出发，经过不对称炔基化和Knoevenagel缩合得到化合物16，经过Raney-Ni还原、脱硅基上溴得到化合物18。化合物18经过水合、关环得到化合物20。最终以线性7步反应和32%的总产率，实现了(+)-Steganone的高立体选择性不对称合成（图4）。

图4.天然产物(+)-Steganone的形式合成

（来源：Angew.Chem.Int.Ed.,DOI:10.2/anie.）

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